Farmacogenetica

Thiopurine metabolisme

Thiopurine methyltransferase

Thiopurine methyltransferase (TPMT) speelt een cruciale rol in het metabolisme van thiopurines (azathioprine en 6-mercaptopurine) (1). Het is bekend dat personen met een verlaagde TPMT-activiteit een hogere kans hebben op bijwerkingen bij de behandeling met thiopurines (onder andere myelosuppressie). Deze bijwerkingen zijn te voorkomen door het aanpassen van de thiopurinedosering bij personen met een verlaagde TPMT-activiteit. Ongeveer 10% van de populatie heeft een verlaagde TPMT-enzymactiviteit. Deze verlaagde enzymactiviteit kan voor een groot deel verklaard worden door genetische variatie in het TPMT-gen (2)

Ons eigen onderzoek en recente literatuur geven aan dat genotyperen van de drie meest voorkomende varianten in het TPMT-gen (TPMT*2, TPMT*3A en TPMT*3C) en een daaropvolgende thiopurine-dosisreductie resulteert in een significante daling van het aantal personen die myelosuppressie ontwikkelen. In personen met een genetische variant daalt het aantal gevallen van myelosuppressie van 22,9% naar 2,6%. Tevens is het bekend dat niet alle gevallen van myelosuppressie te 'vangen' zijn met het genotyperen van de drie meest voorkomende varianten in the TPMT-gen. Een klein deel van de populatie (< 0,01%) zal een zeldzame variant in het TPMT-gen dragen die kan leiden tot een verlaagde TPMT-enzymactiviteit en het kan voorkomen dat iemand twee zeldzame varianten op twee allelen draagt (bijvoorbeeld *3B en *3C). In het laatste geval zal een persoon onterecht als iemand met een intermediaire (in plaats van afwezige) enzymactiviteit geclassificeerd worden. Bovendien kan genetische variatie buiten het TPMT-gen (transregulatie) een effect hebben op de TPMT-enzymactiviteit. In deze laatste gevallen kan alleen TPMT-enzymactiviteitmeting uitsluitsel geven over de TPMT-activiteit. Dit geldt ook voor personen met een verlaagde enzymactiviteit, veroorzaakt door niet-genetische (omgevings)factoren (3). Niettemin ontwikkelt ongeveer 7% van de personen met een normale enzymactiviteit myelosuppressie.

Inosine triphosphatase

Een tweede enzym cruciaal in het thiopurinemetabolisme is inosine triphosphatase (ITPase) (4). Genetische variatie in het gen kan resulteren in een verlaagde enzymactiviteit van ITPase. Verschillende studies suggereren dat personen met een verlaagde ITPase-enzymactiviteit een grotere kans hebben op de ontwikkeling van thiopurine gerelateerde bijwerkingen. Bij patiënten met acute lymfatische leukemie is het aangetoond dat aanpassing van de thiopurinedosering op basis van het ITPase-genotype resulteert in minder thiopurine gerelateerde bijwerkingen met name voor patiënten met een verlaagde TPMT-enzymactiviteit (5).

De verlaagde enzymactiviteit kan voor een deel verklaard worden door genetische variatie in het ITPase-gen (1). Het effect op de enzymactiviteit van twee veel voorkomende varianten in het ITPase-gen is veelvuldig beschreven. Voor zeldzame en nieuwe varianten in het ITPase-gen zal een combinatie met een enzymmeting uitsluitsel moeten geven of een variant effect heeft op de enzymactiviteit. Voor patiënten met acute lymfatische leukemie (zonder een variant in het TPMT-gen) is aangetoond dat de kans op de ontwikkeling van neutropenie (een tekort aan witte bloedcellen) drie keer groter is voor personen met een variant in het ITPase-gen in vergelijking met personen zonder een genetische variant (5).

Referenties

  1. Derijks LJ, Wong DR. Pharmacogenetics of thiopurines in inflammatory bowel disease. Curr Pharm Des. 2010;16:145-54.
  2. Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M, Zanger UM, Schwab M. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004;14:407-17.
  3. Sahasranaman S, Howard D, Roy S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:753-67.
  4. Bakker JA, Lindhout M, Habets DD, van den Wijngaard A, Paulussen AD, Bierau J. The effect of ITPA polymorphisms on the enzyme kinetic properties of human erythrocyte inosine triphosphatase toward its substrates ITP and 6-Thio-ITP. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011;30:839-49.
  5. Stocco G, Cheok MH, Crews KR, Dervieux T, French D, Pei D, Yang W, Cheng C, Pui CH, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of inosine triphosphate pyrophosphatase is a determinant of  mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:164-72.