Farmacogenetica

Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)

Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is betrokken bij de eliminatie van fluoropyrimidines (zoals 5-fluorouracil, capacetabine en tegafur) uit het lichaam. Deze medicatie wordt vaak gebruikt bij de behandeling van tumoren. Literatuur geeft aan dat er grote intra en inter-individuele variatie is in de DPD-enzymactiviteit. Dit is een observatie die overeenkomt met onze bevindingen in de DPD-enzymdiagnostiek. Variatie in de enzymactiviteit is gedeeltelijk te verklaren door genetische variatie in het DPYD-gen wat codeert voor het DPD-enzym maar ook comedicatie kan een effect hebben op de DPD-activiteit. Personen met een verlaagde DPD-enzymactiviteit (3-5% van de populatie) hebben een verlaagde klaring van fluoropyrimidines en daarmee een toegenomen half-waarde tijd van de medicatie wat resulteert in een verhoogd risico op de ontwikkeling van dosisafhankelijke (levensbedreigende) bijwerkingen (zoals myelosuppressie, mucositis, neurotoxiciteit, hand–voet-syndroom en diarree) (1).

Om zo veel mogelijk gevallen van een DPD-deficiënte te detecteren bieden wij diagnostiek aan die bestaat uit een combinatie van DPD-enzymactiviteit met een genetische analyse van vier varianten in het DPYD-gen (DPYD*2A, DPYD*13, c.2846A>T, (rs67376789) en 1129-5923C>G (rs75017182) die geassocieerd zijn met een verlaagde DPD-enzymactiviteit. Deze combinatie biedt meerwaarde omdat genetische analyse van de meest voorkomende varianten in het DPYD-gen niet alle gevallen van een verlaagde DPD-enzymactiviteit verklaren. Een verlaagde enzymactiviteit kan ook ontstaan door de aanwezigheid van andere zeldzame genetische varianten in het DPYD-gen. Recente studies geven aan dat ook gehele of gedeeltelijke deleties van het DPYD-gen kunnen voorkomen (2). Deze deleties worden niet geïdentificeerd door het screenen van alleen de meest voorkomende varianten in het DPYD-gen maar de personen met een deletie hebben wel een verlaagde enzymactiviteit.

Een recente meta-analyse toont aan dat van personen met een variant in het DPYD-gen (DPYD*2 of rs67376798) ~70% ernstige bijwerkingen ontwikkelt tijdens de behandeling met fluoropyrimidines, terwijl maar ~30% van de patiënten zonder deze varianten een bijwerking ontwikkelt (3). Een tweede studie laat zien dat dosering op basis van de DPD-enzymactiviteit resulteert in een vermindering van ernstige bijwerkingen van 22% in patiënten, behandeld met een standaard 5-fluorouracildosis tot 9% in patiënten, behandeld met een op de enzymactiviteit gebaseerde 5-fluorouracil dosis (4).

Referenties

  1. Deenen MJ, Cats A, Mandigers CM, Soesan M, Terpstra WE, Beijnen JH, Schellens JH. Prevention of severe toxicity from capecitabine, 5-fluorouracil and tegafur by screening for DPD-deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4934.
  2. van Kuilenburg AB, Meijer J, Mul AN, Meinsma R, Schmid V, Dobritzsch D, Hennekam RC, Mannens MM, Kiechle M, Etienne-Grimaldi MC, Klümpen HJ, Maring JG, Derleyn VA, Maartense E, Milano G, Vijzelaar R, Gross E. Intragenic deletions and a deep intronic mutation affecting pre-mRNA splicing in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene as novel mechanisms causing 5-fluorouracil toxicity. Human Genetics 2010;128:529-38.
  3. Terrazzino S, Cargnin S, Del Re M, Danesi R, Canonico PL, Genazzani AA. DPYD IVS14+1G>A and 2846A>T genotyping for the prediction of severe fluoropyrimidine-related toxicity: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2013;14:1255-72.
  4. Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, Varoquaux A, Frances N, Marouani H, Giovanni A, Ferri-Dessens RM, Chefrour M, Favre R, Duffaud F, Seitz JF, Zanaret M, Lacarelle B, Mercier C. DPD-based adaptive dosing of 5-FU in patients with head and neck cancer: impact on treatment efficacy and toxicity. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:49-56.