Farmacogenetica

Cytochrome en VKORC1

Cytochrome P450

Cytochrome P450 (CYP)-genen zijn betrokken bij de afbraak van verschillende medicaties (1). De CYP-enzymen doen hun werk voornamelijk in de lever. Deze zogenaamde fase 1-enzymen zijn betrokken bij onder andere oxidatie en reductie van endogene lipofiele stoffen en exogene stoffen, met als doel deze meer hydrofiel te maken om op deze manier uitscheiding via de urine te bewerkstelligen. Het humane genoom bevat 57 CYP-genen. De CYP-genen bevatten veel genetische varianten die zowel een verhoogde als een verlaagde activiteit van de CYP-enzymen kunnen geven. De CYP-genen zijn betrokken bij de omzetting van circa 90% van de medicijnen die regelmatig worden voorgeschreven. Tevens kan de enzymactiviteit beïnvloed worden door omgevingsfactoren zoals voedsel en comedicatie (2).

Voor alle CYP-genen kan het genotype maar gedeeltelijk de enzymatische activiteit verklaren, daarom dient in acht genomen te worden dat genotyperen een handvat voor de dosering van de medicatie is. In een publicatie van de farmacogeneticawerkgroep Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) is een overzicht te vinden van medicijnen waarvoor doseringsrichtlijnen zijn opgesteld (3).

CYP2D6

CYP2D6 metaboliseert ongeveer 25% van medicijnen die vaak gebruikt worden, zoals antidepressiva, antipsychotica, opioïden, tamoxifen, anti-aritmica. Tot nu toe zijn meer dan honderd genetische varianten in het CYP2D6-gen beschreven. Tevens kunnen deletie of duplicaties van het complete gen voorkomen. Deze genetische variaties kunnen resulteren in een verhoogde of (sterk) verlaagde CYP2D6-enzymactiviteit. Afhankelijk van de combinatie van genetische variaties kunnen personen in vier klassen van CYP2D6-activiteit ingedeeld worden, dit varieert van geen (10% van de Kaukasische bevolking) CYP2D6-enzymactiviteit tot een sterk verhoogde activiteit (4).

CYP2C9

CYP2C9 komt voornamelijk tot expressie in de lever en metaboliseert zo’n 15-20% van alle medicatie die een fase 1-metabolisme ondergaan. Het CYP2C9-gen is zeer polymorf, een deel van de beschreven genetische varianten in het gen hebben effect op de enzymactiviteit van CYP2C9. Patiënten met een verlaagde enzymactiviteit hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van bijwerkingen met name voor CYP2C9-substraten met een klein therapeutische window zoals fenytoïne en tolbutamide (5, 6).

CYP2C19

CYP2C19 is een van de CYP-enzymen die het laagst tot expressie komt in de lever en is betrokken bij de metabolisatie van circa 5% van de veel gebruikte medicijnen. De beschreven genetische varianten in het CYP2C19-gen resulteren doorgaans in een verlaagde CYP2C19-enzymactiviteit. In totaal draagt 25-30% van de Kaukasische populatie en 60% van de Aziatische populatie een variant die resulteert in een verlaagde activiteit van het CYP2C19-enzym. Deze personen zullen dus een lagere metabolisatie van medicijnen hebben die via CYP2C19 omgezet worden (6). Een variant die een verhoogde CYP2C19-enzymactiviteit geeft, is beschreven (7).

CYP3A4/CYP3A5

CYP3A4 en CYP3A5 zorgen in de lever voor meer dan 50% van de metabolisatie van alle CYP-enzymen. Voor CYP3A5 geldt dat de normale situatie een lage enzymactiviteit is (homozygoot voor de verminderd werkzame variant). Een klein deel van de populatie heeft juist een gedeeltelijk of volledig werkzaam enzym. Dit heeft als consequentie dat deze patiënten bij een normale dosis versneld metaboliseren en dus onder-gedoseerd worden. In CYP3A4 wordt een variant getest die resulteert in verhoogde enzymatische activiteit. Dit heeft tot gevolg dat geneesmiddelen te snel afgebroken worden, wat resulteert in een (te) lage medicijnspiegel. Dit heeft in het bijzonder consequenties voor geneesmiddelen die een zeer smal werkzaam gebied hebben, waaronder bijvoorbeeld Tacrolimus (8-9).

CYP1A2

CYP1A2 komt alleen in de lever tot expressie en metaboliseert naast cafeïne ook geneesmiddelen zoals theophylline en naproxen (10, 11). Als deze substraten of medicijnen samen met een inhibitor zoals onder andere grapefruitsap, fluvoxamine of het antibioticum ciprofloxacine ingenomen wordt, kunnen serumwaarden ervan dusdanig stijgen dat toxiciteit kan optreden (12). Inductie van het CYP1A2-metabolisme en daardoor versnelde afbraak van medicijnen kan worden veroorzaakt door vooral roken en ook door het eten van bijvoorbeeld spruitjes, broccoli, kool en boven houtskool gebakken voedsel (aangebakken vlees) (13). Genetische varianten van CYP1A2 kunnen gevoeliger of juist minder gevoelig zijn voor inductie door bijvoorbeeld roken. Indien een patiënt stopt met roken, terwijl de te nemen medicatie niet aangepast wordt, kunnen de spiegels hierdoor (gevaarlijk) te hoog worden.

Referenties

  1. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138:103-41.
  2. Website Indiana University Division of Clinical Pharmacology, drug interaction table
  3. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee AH, Mulder H, Rongen GA, van Schaik RH, Schalekamp T, Touw DJ, van der Weide J, Wilffert B, Deneer VH, Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte - an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:662-73.
  4. Teh LK, Bertilsson L. Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27:55-67.
  5. Van Booven D1, Marsh S, McLeod H, Carrillo MW, Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9. Pharmacogenet Genomics. 2010;20:277-81.
  6. Rosemary J, Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: ethnic variation and clinical significance. Curr Clin Pharmacol. 2007;2:93-109.
  7. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, Cooley C, Lithgow J. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:222-30.
  8. van Schaik RH, de Wildt SN, van Iperen NM, Uitterlinden AG, van den Anker JN, Lindemans J. CYP3A4-V polymorphism detection by PCR-restriction fragment length polymorphism analysis and its allelic frequency among 199 Dutch Caucasians. Clin Chem. 2000 Nov;46(11):1834-6.
  9. Op den Buijsch RA, Christiaans MH, Stolk LM, de Vries JE, Cheung CY, Undre NA, van Hooff JP, van Dieijen-Visser MP, Bekers O. Tacrolimus pharmacokinetics and pharmacogenetics: influence of adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) and cytochrome (CYP) 3A polymorphisms. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 427-435.
  10. Miners JO, Coulter S, Tukey RH, Veronese ME, Birkett DJ. Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen. Biochem Pharmacol 1996;51:1003-8.
  11. Faber MS, Jetter A, Fuhr U. Assessment of CYP1A2 Activity in Clinical Practice: Why, How, and When? Basic Clinl Pharmacol Toxicol 2005; 97: 125–34.
  12. Becquemont L, Le Bot MA, Riche C, Funck-Brentano C, Jaillon P, Beaune P. Use of heterologously expressed human cytochrome P450 1A2 to predict tacrine-fluvoxamine drug interaction in man. Pharmacogenetics 1998;8:101-8.
  13. Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998;18:251-72.

Vitamine K epoxide reductase complex 1 (VKORC1)

Vitamine K is een essentieel vitamine voor de aanmaak van onder andere de zogenaamde vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten. Het enzym VKORC1 is betrokken bij de recycling van vitamine K. De zogenaamde Vitamine K Antagonisten (VKA’s) zoals coumarine, warfarine en acenocoumarol grijpen aan op dit enzym en blokkeren deze werking. Een ander belangrijk enzym in het metabolisme van de VKA’s is CYP2C9 (1-2). In beide enzymen is een aantal genetische varianten bekend. Deze varianten kunnen instabiliteit in de medicijnspiegels tot gevolg hebben. Een genetische variant in VKORC1 kan zo’n 30% van de dosisvariatie tussen patiënten verklaren en de VKORC1/CYP2C9 combinatie zo’n 70% (3). De genetische varianten van VKORC1 en/of CYP2C9 zijn verantwoordelijk voor (partiële) resistentie tegen VKA’s, verschil in dosisbehoefte, instabiliteit, ‘doorschieten’, verhoogd bloedingsrisico en verschil in gevoeligheid voor interacties met andere geneesmiddelen, waaronder de nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s, zoals aspirine of ibuprofen) (1). Bij fenprocoumon wordt minder effect gezien van de genetische varianten. In zeldzame gevallen kan een (partiële) resistentie tegen VKA’s worden gevonden. De genetische analyse van VKORC1 en CYP2C9 heeft weliswaar geen therapeutische consequentie, maar kan wel bijdragen aan een beter begrip van de patiënt voor de oorzaak van de instabiliteit. Genen veranderen niet gedurende het leven, dus bepaling van deze genen hoeft slechts eenmalig te gebeuren.

Referenties

  1. Wilms EB, Veldkamp RF, van Meegen E, Touw DJ. Partiële acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie door enzympolymorfisme. Ned Tijdschr Geneesk 2006;150:2095-2098.
  2. Oldenburg J, Bevans CG, Fregin A, Geisen C, Muller-Reible C, Watzka M. Current pharmacogenetic developments in oral anticoagulation therapy: the influence of variant VKORC1 and CYP2C9 alleles. Thromb Haemost 2007;8:570-578.
  3. Biss TT, Avery PJ, Brandão LR, Chalmers EA, Williams MD, Grainger JD, Leathart JB, Hanley JP, Daly AK, Kamali F. VKORC1 and CYP2C9 genotype and patient characteristics explain a large proportion of the variability in warfarin dose requirement among children. Blood. 2012 Jan 19;119(3):868-73.